Kilis İ.Ö. 1460 yıllarında Halep krallığına bağlıydı. Hitit imparatorluk döneminin başlamasıyla Hitit etkisine girdi. M. Ö 356 da Makedonya''dan yola çıkan büyük İskender kuzey batıdan güney doğuya doğru bütün Anadolu topraklarını işgal ederek İskenderun körfezine dayanarak İskenderun''u kurup Kilis üzerinden mısıra doğru yoluna devam etmiştir.
M. Ö. 323 yılında İskender''in ölümüyle imparatorluk 3 general arasında paylaşıldığında Kilis ve çevresi Selefki''nin egemenliği altına girmiş ve 227 yıl Selefkiler devletinin egemenliği altında kalmıştır. Türklerin bölgeye gelişi 8. yy da başlar. Harun Reşit El-Mehdi döneminde Orta Asya''dan koparak islamiyeti kabul eden horasanlı oğuz boyları gruplar halinde Abbasilerin hizmetine girmeye başlarlar. Kentin bugün bulunduğu yerde Kilis adıyla gelişmesi Mısır-Türk kölemen devleti zamanında yani 1250 li yıllarda başlamıştır. Osmanlı devleti topraklarına yavuz sultan selim tarafından 23 Ağustos 1516 da Mercidabık köyü civarında yapılan ve aynı adla anılan savaş sonucunda katılan Kilis bu dönemde Halep eyaletine bağlı bir sancaktı. Kilis Mondros mütarekesiyle aralık 1918 de önce İngilizler daha sonrada Fransızlar tarafından işgal edilir. Bölgedeki Ermeniler Fransızlarla birleşerek Kilislilere zor günler yaşatırlar. Tüm yurtta seferberliğin başlamasıyla Kilis''te kurulan Kilis Kuva-i Milliyesi düşmanlarla kahramanca çarpışarak 6 aralım 1921 de kendi kurtuluşunu kendi kazanır ve Gaziantep e yardıma gider. Kilis 1927 yılında G.antep il olunca G.antep''e bağlı bir ilçe olmuştur.Ve 6 haziran 1995 tarihinde de il statüsüne kavuşmuştur.
